外科学尿路上皮肿瘤

一、膀胱肿瘤

膀胱肿瘤（tumorofbladder）是泌尿系统最常见的肿瘤，绝大多数来自上皮组织，其中90%以上为尿路上皮癌，鳞癌和腺癌各占2%~3%；1%~5%来自间叶组织，多数为肉瘤如横纹肌肉瘤，多见于儿童。本节主要介绍来自上皮的膀胱癌（bladdercancer）。

引起膀胱癌的病因很多，并且其发生具有时间和空间的多中心性，危险因素包括：

1.吸烟是最重要的致癌因素，约1/3膀胱癌与吸烟有关。吸烟可使膀胱癌发病风险增加2~4倍。可能与香烟含有多种芳香胺的衍生物致癌物质有关。戒烟后膀胱癌的发病率会有所下降。

2.长期接触工业化学产品如染料、皮革、橡胶、塑料、油漆等，发生膀胱癌的风险显著增加。现已肯定主要致癌物质是联苯胺、P-萘胺、4-氨基双联苯等。可在30~50年后发病。

3.膀胱慢性感染与异物长期刺激如膀胱结石、膀胱憩室、血吸虫感染或长期留置导尿管等，会增加膀胱癌的发生风险，其中以鳞癌多见。

4.其他长期大量服用含非那西丁的镇痛药、食物中或由肠道菌作用产生的亚硝酸盐以及盆腔放射治疗等，均可成为膀胱癌的病因。多数膀胱癌是由于癌基因的激活和抑癌基因的失活导致的，这些基因的改变不仅增加了膀胱癌的患病风险，且与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。

膀胱癌的病理主要涉及肿瘤的组织学分级、生长方式和浸润深度，其中组织学分级和浸润深度对预后的影响最大。

1.组织学分级目前针对膀胱尿路上皮肿瘤普遍采用WHO分级法，包括WHO和WHO。WHO分级法根据肿瘤细胞的分化程度将其分为乳头状瘤；尿路上皮癌I级，分化良好；尿路上皮癌II级，中度分化；尿路上皮癌III级，分化不良。WHO分级法调整为乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌和高级别乳头状尿路上皮癌。

2.生长方式分为原位癌（carcinomainsitu，CIS）、乳头状癌及浸润性癌。原位癌局限在黏膜内，无乳头亦无浸润基底膜现象，但与肌层浸润性直接相关。尿路上皮癌多为乳头状，高级别者常有浸润。不同生长方式可单独或同时存在。

3.浸润深度根据癌浸润膀胱壁的深度，目前采用的是TNM分期标准（表1）,是判断预后的最有价值指标之一。临床上将Tis、Ta、和T1期肿瘤称为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC），T2及以上则称为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasivebladdercancer,MIBC）。原位癌属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化不良，髙度恶性，易向肌层浸润性进展（图1）。

4.复发、进展与转移膀胱癌易复发，非肌层浸润性膀胱癌的复发率髙达50%-70%，少部分病人复发后可进展为肌层浸润性膀胱癌。肿瘤的扩散主要向膀胱壁浸润，可突破浆膜层侵及邻近器官。淋巴转移是最主要的转移途径，主要转移到闭孔及骼血管等处盆腔淋巴结。血行转移多在晚期，主要转移至肝、肺、肾上腺等。种植转移可见于尿道上皮、腹部切口、切除的前列腺窝和腹腔。

发病年龄大多数为50~70岁。男：女约为4：1。血尿是膀胱癌最常见的症状。约85%的病人表现为间歇性无痛全程肉眼血尿，可自行减轻或停止，易给病人造成“好转”或“治愈”的错觉而贻误治疗。有时可仅为镜下血尿。出血量与肿瘤大小、数目及恶性程度并不一致。尿频、尿急、尿痛多为膀胱癌的晚期表现，常因肿瘤坏死、溃疡或并发感染所致。少数广泛原位癌或浸润性癌最初可仅表现为膀胱刺激症状，其预后不良。三角区及膀胱颈部肿瘤可造成膀胱出口梗阻，导致排尿困难和尿潴留。肿瘤侵及输尿管可致肾积水、肾功能不全。广泛浸润盆腔或转移时，出现腰舐部疼痛、下肢水肿、贫血、体重下降等症状。骨转移时可出现骨痛。鳞癌多为结石或感染长期刺激所致，可伴有膀胱结石。

中老年出现无痛性肉眼血尿，应首先想到泌尿系尿路上皮肿瘤的可能，尤以膀胱癌多见。下列检查方法有助于确诊。

1.尿液检查尿常规检查时反复尿沉渣中红细胞计数＞5个/高倍镜视野应警惕膀胱癌可能。在新鲜尿液中易发现脱落的肿瘤细胞，故尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。然而，低级别肿瘤细胞不易与正常尿路上皮细胞以及因炎症或结石引起的变异细胞鉴别。近年采用尿液膀胱肿瘤抗原（BTA）、核基质蛋白（NMP22）、ImmunoCyt以及尿液荧光原位杂交（FISH）检查等有助于膀胱癌的早期诊断。

2.影像学检查超声简便易行，能发现直径＞0.5cm的肿瘤，可作为病人的最初筛查。静脉肾盂造影（IVU）和尿路CT重建（CTU）对较大的肿瘤可显示为充盈缺损（见下图）,并可了解肾孟、输尿管有无肿瘤以及膀胱肿瘤对上尿路影响，如有肾积水或肾显影不良，提示膀胱肿瘤侵犯同侧输尿管口。

CT和MRI可以判断肿瘤浸润膀胱壁深度、淋巴结以及内脏转移的情况（见下图）。放射性核素骨扫描检査可了解有无骨转移。

3.膀胱镜检查膀胱镜下可以直接观察到肿瘤的部位、大小、数目、形态，初步估计浸润程度等，并可对肿瘤和可疑病变进行活检。原位癌（Tis）局部黏膜呈红色点状改变，与充血的黏膜相似。低级别乳头状癌多浅红色，蒂细长，肿瘤有绒毛状分支。高级别浸润性癌呈深红色或褐色的团块状结节，基底部较宽，可有坏死或钙化。检查中需注意肿瘤与输尿管口及膀胱颈的关系以及有无憩室内肿瘤。此外，窄带光谱膀胱镜等新技术的应用有助于提高膀胱癌的诊断率。

4.膀胱双合诊可了解肿瘤大小、浸润的范围、深度以及与盆壁的关系。常用于术前对于肿瘤浸润范围和深度的评估。

以手术治疗为主。根据肿瘤的分化程度、临床分期并结合病人全身状况，选择合适的手术方式。非肌层浸润性膀胱癌采用经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethralresectionofbladdertumor，TURBT），术后辅助腔内化疗或免疫治疗;肌层浸润性膀胱癌及膀胱非尿路上皮癌采用根治性膀胱切除术（radicalcystectomy），必要时术后辅助化疗或放疗。

1.非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1）TURBT既是膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。TURBT应将肿瘤完全切除直至正常的膀胱壁肌层。此外，经尿道激光手术可准确汽化切割膀胱壁各层，疗效与TURBT相近。而光动力学治疗、膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术等治疗方式仅适用于特殊条件的病人。

尽管TURBT可以完全切除Tis、Ta、T1期肿瘤，但术后存在复发或进展为肌层浸润性膀胱癌的风险，因此，术后应行辅助膀胱灌注化疗药物或免疫制剂。应在术后24小时内即刻膀胱灌注化疗药物。对于中高危病人还应进行维持膀胱腔内化疗或免疫治疗。常用药物有丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨等。卡介苗（bacillusCalmette-Guerin，BCG）是最有效的膀胱内免疫治疗制剂，疗效优于膀胱腔内化疗药物，一般在术后2周使用。

膀胱原位癌TURBT术后联合卡介苗膀胱灌注发生肿瘤复发、进展，应行根治性膀胱切除术。

2.肌层浸润性膀胱癌（T2~T4）根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其标准治疗方式，能减少局部复发和远处转移，提高病人生存率。手术范围包括:膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，男性应包括前列腺、精囊（必要时全尿道），女性应包括子宫、附件及明道前壁，以及盆腔淋巴结。术后需行尿流改道和重建术，主要包括原位新膀胱术、回肠通道术、输尿管皮肤造口术和利用肛门控尿术式等。目前，越来越多的根治性膀胱切除术是通过腹腔镜或机器人辅助腹腔镜下完成。

对于身体条件不能耐受或不愿接受根治性膀胱切除术，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。在接受合适的保留膀胱手术后，应辅以化疗和放疗，并密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。化疗是根治性膀胱切除术的重要辅助治疗手段，主要包括术前新辅助化疗和术后辅助化疗。化疗以柏类为主的联合方案，主要包括顺柏、吉西他滨、紫杉醇和阿霉素等。放疗可单独或联合化疗一起应用。对于无法手术治愈的转移性膀胱癌的首选治疗方法是全身化疗，但这类病人常伴有严重血尿、排尿困难和泌尿系统梗阻等，因此，姑息性膀胱切除及尿流改道也是较常用的治疗方法。

3.膀胱轔癌和腺癌鳞癌和腺癌为浸润性膀胱上皮肿瘤，分化差、侵袭性强，在明确诊断时往往已是晚期，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其主要治疗方式。

对膀胱癌发病目前尚缺乏有效的预防措施，但对密切接触致癌物质的职业人员应加强劳动保护，嗜烟者及早戒烟，可以预防或减少肿瘤的发生。对保留膀胱手术后病人，膀胱灌注化疗药物或卡介苗，可以预防或推迟肿瘤的复发和进展。同时，进一步研究膀胱癌的复发转移机制，开发预测和干预的手段，对膀胱癌的防治十分重要。

膀胱充盈不良，壁厚薄不均匀，右侧壁及右前壁可见两个结节样软组织密度影与壁相连突向腔内，强化较均匀，边缘不光整，较大者大小约2.56cm×1.89cm，平扫及增强三期CT值分别约44/14/71/71HU，较小者边缘可见条状钙化影，病变大小约1.82cmX2.00cm，平扫及增强三期CT值分别约33/74/HU。双侧精囊腺呈＂八字形＂，密度均匀，膀胱精囊角存在。前列腺位于膀胱颈下方，呈＂栗子形＂，边缘光滑，略增大，上缘未超过耻骨联合，密度均匀。

二、肾盂、输尿管癌

肾盂、输尿管癌统称为上尿路恶性肿瘤，60%的肾盂、输尿管癌在诊断时已经发生肌层或周围组组织的浸润。

其发病率较低，约占泌尿系尿路上皮肿瘤5%~10%，高发年龄段为70~90岁，男：女比3:1。下段输尿管肿瘤较上段输尿管肿瘤更常见。致病因素主要有吸烟，长期服用镇痛药、咖啡，应用环磷酰胺、含马兜铃酸药物等，慢性感染、结石长期刺激等也可能是致病危险因素。职业因素（如接触苯胺、砷等）可增加上尿路肿瘤的发生危险。

多数为尿路上皮癌（约占90%），其次为鳞癌，腺癌，也有少量的微乳头样肉瘤样和淋巴上皮瘤样癌等。尿路上皮癌可单发或多发，肿瘤细胞分化和基底的浸润程度有很大差别，需区分非浸润性乳头状肿瘤（包括低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌和高级别乳头状尿路上皮癌）、原位癌和浸润性癌。

国际抗癌联盟的年TNM分期见下表。肿瘤沿肾盂黏膜上皮蔓延扩散，可逆行侵犯肾集合管，甚至浸润肾实质或周围组织，亦可顺行侵及肿瘤远端输尿管。肾盂、输尿管肌层较薄，早期可浸润肌层，且外膜组织内含丰富的血管和淋巴管，故常有早期淋巴结转移，包括肾蒂、主动脉、下腔静脉、同侧骼总血管和盆腔淋巴结等。血行转移常见于肝、肺和骨骼等。

最常见的症状主要是间歇无痛肉眼血尿或镜下血尿，偶可见条状血块。20%病人有腰部钝痛，主要是肿瘤侵犯引起上尿路梗阻造成肾积水所致。部分病人可因血块堵塞输尿管，引起肾绞痛。晚期可出现腰部或腹部肿物、消瘦、体重下降、贫血、下肢水肿及骨痛等症状。肾孟、输尿管癌体征常不明显。少数病人可因体检或影像学检查偶然发现。

中老年无痛性间歇性血尿，除怀疑膀胱肿瘤外，尚应考虑肾盂、输尿管癌可能，结合超声、静脉尿路造影、CT等影像学检查，多可准确诊断。

1.影像学检查超声检查是血尿的筛选性检查方法，可发现肾孟或输尿管腔内占位性病变及病变部位以上扩张或积水。

静脉尿路造影是诊断肾盂、输尿管癌的传统方法，它可发现肾盂、输尿管癌部位的充盈缺损、梗阻和肾积水，梗阻严重造成肾功能明显减退可致集合系统未显影（见下图）。

CT增强+三维重建（CTU）是诊断肾盂、输尿管癌的首要手段，主要表现为肾盏、肾盂及输尿管某一部位充盈缺损、增厚或梗阻等，但是对于扁平病灶，CTU也难以诊断；肾积水是另外一个征象，出现肾积水一般预示疾病进展且预后较差;可同时发现肿大的淋巴结，说明其可能合并远处转移。

对于不能接受CT检查的病人，磁共振水成像（MRU）诊断效能与CTU相当。

2.膀胱镜和尿路细胞学检查膀胱镜检查有时可见病侧输尿管口喷血，也可发现同时存在的膀胱肿瘤，约17%的肾孟、输尿管癌可同时伴发膀胱癌。对于尿脱落细胞学或FISH检查为阳性，而膀胱镜检查正常者，一般提示存在肾盂、输尿管癌。膀胱镜下逆行肾孟输尿管造影检查是诊断肾盂、输尿管癌可选手段，可收集病侧肾孟尿及冲洗液行尿细胞学检查，肾孟输尿管造影可明确肿瘤的部位和肾积水的程度。

3.诊断性输尿管镜检查输尿管镜可直接观察到输尿管、肾盂及肾盏，对可疑病灶进行活检，活检病理能对90%的肿瘤做出准确的分级，并且假阴性率低，但不能排除浸润性生长的肿瘤。

1.肾细胞癌当肾盂癌侵犯肾实质时常需与肾癌相鉴别。肾癌CT表现常为外生性生长的圆形或类圆形、具有假包膜、注射造影剂为“快进快退”影像学表现的富血供肿瘤。

2.肾盂内血块和坏死组织平扫容易与肾盂癌混淆，但是CT或MRI增强扫描缺乏强化。

3.输尿管狭窄或结石常有结石、感染或手术等病史，表现为上尿路不同程度的梗阻和肾积水，一般通过静脉肾盂造影、CTU、逆行造影或输尿管镜诊断性检查等可以进行鉴别。

4.输尿管息肉是一种较少见的良性肿瘤，常继发于结石；原发性输尿管息肉常表现为长段息肉，常不伴肾积水，输尿管镜检查及活检可明确病变部位、数目及性质。

1.根治性肾、输尿管切除术适用于多发、体积较大、高级别或影像学怀疑浸润性生长的肿瘤。标准的手术方法是切除病肾及全长输尿管，包括输尿管开口部位的膀胱壁。可采用开放性、腹腔镜、机器人辅助腹腔镜完成。术后膀胱灌注化疗药物有助于降低膀胱肿瘤的复发率。

2.保留肾脏手术肿瘤细胞体积小、分化良好、无浸润的带蒂乳头状肿瘤，尤其是对于孤立肾或对侧肾功能已受损的肾孟癌或输尿管上段癌，可通过输尿管镜、经皮肾镜等内镜切除或激光切除，而对于输尿管中下段肿瘤可作局部切除,尤其是对于远端输尿管肿瘤，可行肿瘤及其远端输尿管切除后输尿管再植。

3.综合治疗对于进展期的肾盂、输尿管癌需采用综合治疗，手术切除后给予化疗或放疗，晚期病人则以系统化疗为主。

肾盂、输尿管癌病理分级分期差异大，具有肿瘤多中心和易复发转移倾向，预后相差悬殊。肾盂、输尿管尿路上皮癌侵犯肌层预后差，pT2/pT3期术后5年生存率50%，pT4期则＜10%。此外，肾孟、输尿管癌术后5年内膀胱癌发生率为15%-75%。

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