夏晴，朱雅群
医院
放疗为乳腺癌术后辅助治疗的重要组成部分，但乳腺癌术后放疗后的臂丛神经损伤严重降低患者的生活质量。本文将对放射性臂丛神经损伤的概况、机制、诊断、风险因素及治疗和预防措施进行综述。
通信作者：朱雅群，szzhuyaqun
sina. 一、概述根据年国际癌症研究机构（IARC）GLOBOCAN报道，乳腺癌已成为发病率仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤，同时在女性恶性肿瘤的发病率中居首位。随着多种治疗手段的进步，乳腺癌患者的5年生存率已达到73.0%，在医疗条件较好的城市可达80%。生存期的延长使得如何减轻治疗副反应及如何提高生活质量成为研究的热点。乳腺癌患者放疗后的副反应除了上肢淋巴水肿、照射区皮肤反应及心脏毒性等，乳腺癌放射性臂丛神经损伤也是不容忽视的问题，虽然该副反应 乳腺癌放射性臂丛神经损伤是乳腺癌患者照射同侧腋窝及锁骨上区后引起的的进行性神经损伤。是一种慢性的、不可逆性的神经损伤，主要引起患侧手臂的疼痛、感觉及运动异常，起始症状常表现为感觉异常和触物痛。感觉异常逐渐发展至感觉迟钝，最后发展为感觉丧失，包括麻木、感觉过敏或颈部、肩部和前臂外侧的疼痛。晚期症状常表现为无力和肌肉萎缩，功能障碍常可涉及肩外展和手臂屈曲运动，甚至出现肌束震颤，严重者几年后可进展至上肢瘫痪。严重影响患者的生活质量。
本病潜伏期为数月至数年，大多数患者在3年内出现症状，最长者可达30年，患者就诊时多已进展为疾病后期。乳腺癌患者接受锁骨上淋巴结照射后，随着随访时间的延长，组织的损伤进行性加重，放射性臂丛神经损伤的发生率也逐渐增高。
从上个世纪至今，放射性臂丛神经损伤的发生率一直无统一结论，但是随着放疗技术的进步，本病的发病率总体呈现明显下降的趋势。如今在接受常规放疗，臂丛神经总剂量低于55Gy的患者中，放射性臂丛神经损伤发生率已普遍低于1%～2%。
二、机制
放射性臂丛神经损伤是成熟神经对电离辐射的延迟损伤反应，既包括起始时微血管的损伤，也包括放射诱导的纤维化。有作者认为，放疗后神经系统功能障碍是由神经滋养血管的外部组织纤维化导致神经缺血引起的。放射性纤维化是一种从炎症到硬化的动态变化过程，是生理稳态被破坏的结果，有渐进性恶化的趋势，主要包括以下三个方面：①早期无症状的慢性炎症前纤维化期，通常无临床症状，只是表现为慢性局部炎症，受伤的内皮细胞产生触发急性炎症反应的趋化性细胞因子，这些因素激活成纤维细胞和肌成纤维细胞。内皮细胞持续被破坏，导致微血管坏死，局部缺血和组织萎缩。②细胞外基质沉积的组织纤维化期，历时放疗结束后数年。基本上由成纤维细胞和细胞外基质组成，其特征在于基质中含有高密度肌成纤维细胞的活性纤维化区域的拼接，由临近的致密的硬化基质中的衰老性纤维细胞组成细胞化的纤维化区域。③晚期萎缩性血管纤维化期，实质细胞的逐渐减少，基质沉积物的连续重塑和小血管的减少，纤维化组织逐渐变得致密。
恶性循环的机制建立在几个失衡基础之上，包括成纤维细胞增殖，细胞外基质沉积，细胞因子如转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的放大。最小的主要参与物质是氧自由基（活性氧）。自由基通常参与细胞分化，增殖和炎症等生理功能，但由于物理化学损伤，感染因子和缺乏抗氧化防御的诱导，过量产生可能导致组织的病理性应激。当损伤水平升高到一定水平时，氧化应激反应瞬间被压倒，纤维发生就成为可能。随后的额外压力，慢性或短暂性反复导致异常自由基浓度可以增加活性氧的产生，从而有助于延长和加强纤维化过程。
在急性期，受照神经显示瞬时电生理和生物化学上的变化，同时伴随着血管通透性改变，辐射以剂量依赖的方式诱导血管高渗透性，该过程由肥大细胞介导。延迟效应形成了照射靶区体积内的无组织拼接结构，包括直接的轴突损伤和脱髓鞘、周围神经干的广泛纤维化，以及损伤新生毛细血管网引起的缺血。
放射性臂丛神经损伤包括急性放射性臂丛神经损伤、早期短暂性放射性臂丛神经损伤及缺血性放射性臂丛神经损伤。①急性的放射性臂丛神经损伤很少见，且应当与肿瘤复发相鉴别。②早期短暂性放射性臂丛神经损伤一般在放疗后1年内出现，尚未进展至不可逆的退行性病变。早期短暂性放射性臂丛神经损伤刚开始的症状主要表现为上肢的远端感觉异常，有时表现为上肢近端疼痛。同时或者经过几个月后渐渐发展成为中度运动障碍。经过3～6个月的稳定期，神经功能的损伤常可以完全改善。还有一种假说认为是压迫引起的可逆性水肿的作用。③缺血性放射性臂丛神经损伤也很罕见，呈急性发作，但无后续进行性恶化。曾经有经典案例报道放疗后的两例缺血性臂丛神经病变，与锁骨下动脉的急性同侧闭塞有关。
三、放射性臂丛神经损伤的诊断
放射性臂丛神经损伤的潜伏期较长，早期症状较轻且不典型，易被患者忽视，医院时，放射性臂丛神经损伤已难以建立起与先前放射治疗的联系。所以，诊断需要通过长期的咨询、测试和检查来确定，包括一些侵入性检查，如神经活检。神经损伤的临床表现多种多样，主要包括受影响肢体的异常性疼痛和运动障碍。除临床表现外，神经传导速度、肌电图和磁共振成像也是诊断的重要手段，可确定臂丛神经损伤的部位以及损伤情况。
1、肌电图
肌电图是检测神经损伤的广泛、可靠、简便的方法之一，放射性臂丛神经损伤在肌电图上第一个变化通常位于指向背根神经节远端的正中神经的感觉动作电位的改变。肌电图中运动电位幅度的下降通常从手掌鱼际肌开始。神经传导速度仍正常，与轴突的损伤保持一致。放射性臂丛神经损伤虽然发病比较罕见，但是该疾病可导致严重的神经传导功能的损害。
Hojan等的一项研究发现，与健康者组成的对照组相比，术后放疗组的患者的尺神经和前臂外侧皮肤神经受刺激后振幅下降。故该研究提出，前臂皮神经的感觉纤维在诊断臂丛神经损伤方面是有价值的。乳腺癌放疗后引起的臂丛神经病变会导致振幅参数的降低，传导速度的增加以及潜伏期参数的增加。因此为全面评估乳腺癌患者治疗后的病情，可将检测神经传导添加到乳腺癌患者治疗后的康复计划中。
放射性臂丛神经损伤通常引起中度疼痛，不同于恶性肿瘤的重度疼痛，主要表现为逐渐进展的感觉障碍。尽管两种疾病都会出现感觉异常和运动功能不全的症状，对于放射性臂丛神经损伤的患者，肌电图可检测出大约30%的肌纤维颤搐放电，而通常在肿瘤浸润中检测不到该结果。总之，肌电图是目前公认的诊断放射性臂丛神经损伤的重要方法。
2、磁共振成像
虽然肌电图在检测神经损伤方面应用的最为广泛，但是诊断臂丛神经损伤也有其他多种新方法，例如在影像学上，磁共振成像有其独特的优势。
结构和功能成像技术能更好的区分神经根病变和肿瘤复发，例如，磁共振成像和PET可以将放射性臂丛神经损伤与肿瘤复发相鉴别，当病变很小时，PET-CT检测出高代谢区表明病灶属于肿瘤复发。虽然磁共振成像不一定能够发现乳房内局部复发，但是对于检测腋窝内的复发而言，它具有优异的灵敏度和特异性，并且与超声相比，对于解剖结构分辨率更高。用于评估臂丛的常规磁共振成像序列通常包括T1加权和脂肪抑制的T2加权成像。放射性臂丛神经损伤的神经在磁共振成像上主要表现为弥漫性、均匀性、对称性的肿胀。肿瘤复发时在磁共振成像上通常表现为非均匀性、非对称性的病灶肿大，以及可增强的肿块。依据这些参数，可在一定程度上区分放射性臂丛神经损伤和肿瘤。
随着技术的发展，越来越多新的磁共振成像功能被开发并应用于临床，Andreou等在一项研究中介绍了弥散加权磁共振神经成像的方法，与传统磁共振成像相比，弥散加权磁共振神经成像明显改善了臂丛的可视性。常规用于评估臂丛的常规磁共振成像序列通常包括T1加权和抑制脂肪信号的T2加权成像。然而，这些序列无法描绘神经丛全长的多平面或投影图像。而且常规磁共振成像序列很难将臂丛神经与邻近血管结构区分开来。弥散加权磁共振神经成像可以解决以上问题。弥散加权磁共振神经成像是将一种扩散加权的MR序列添加到常规磁共振成像，可以克服常规磁共振成像的局限。弥散加权磁共振神经成像通过最大化神经与抑制的背景组织之间的对比来改善神经可视化，从而更好的区分神经及其周围的血管。
Wang等在最近的一篇文章中介绍了一种新的弥散加权磁共振神经成像方法——使3DSPACE-STIR高分辨率成像序列与背景信号抑制技术相结合，可提高对臂丛神经结构的分辨，来增强臂丛神经和周围组织的对比。利用这种新的对比增强的磁共振神经成像方法，对臂丛及其分支进行了改进的三维可视化，可以提供高分辨率的成像，在对臂丛神经病变的评估中具有重要的价值。
四、影响放射性臂丛神经损伤的风险因素
1、剂量与分割
目前近几年对于放射性臂丛神经损伤的剂量研究数据比较少，根据放射生物学效应，比较统一的意见认为，总剂量越高，分次剂量越高，发生放射性臂丛神经损伤的风险越高。在过去的几十年里，随着分割剂量的不断改变，放射性臂丛神经损伤的发生率发生了显著的变化。早在年，Stoll等对33例接受总剂量55Gy，分次剂量4.58Gy的患者随访2.5年后，发现放射性臂丛神经损伤的发生率为73%，Olsen等在年对接受54.25Gy，分次剂量2.17Gy的例患者随访4年后发现，放射性臂丛神经损伤的发生率为15%，可以看出放射性臂丛神经损伤的发生率较前发生了明显的下降，然而也有不同的观点认为，随着分次剂量的提高，放射性臂丛神经损伤的发生率并无明显提高。随着放疗技术及放射生物学的发展，现如今在接受常规放疗，即受照总剂量低于55Gy，分次剂量低于2Gy的患者中，放射性臂丛神经损伤发生率已低于1%。
近些年随着低分割放疗技术的兴起，Badiyan等认为放射性臂丛神经损伤也是低分割区域淋巴结放疗的主要不良反应，主要表现为手臂及肩膀的功能障碍。Ahlawat等对82例接受低分割放疗的乳腺癌患者随访40月发现，有1例发生晚期纤维化。与传统的区域淋巴结放疗相比，使用低分割区域淋巴结放疗的患者的放射性臂丛神经损伤的发生率小于5%，感觉异常的发生率有20%。在英国的大型STARTB研究中，使用低分割区域淋巴结放疗照射，随访结果提示未见发生放射性臂丛神经损伤的患者。在STARTA研究中，在41.6Gy分13次组中有1例患者发生放射性臂丛神经损伤。以上两组研究结果都证明与标准分割方式相比，低分割区域淋巴结放疗没有增加放射性臂丛神经损伤的发生。Pinitpatcharalert等的回顾研究也表明，乳房切除术后低分割放疗没有增加放射性臂丛神经损伤的发生率。
2、臂丛神经靶区体积与剂量
Lundstedt等将～年间乳腺癌腋窝淋巴结清扫术后的患者分为锁骨上区域放疗组和锁骨上区域未放疗组，分别计算两组的臂丛神经靶区剂量及体积，并对放疗后3～8年的患者进行臂丛感觉异常的问卷调查，分析物理参数与臂丛感觉异常发生率之间的关系，该研究发现，术后锁骨上区域放疗组的感觉异常发生率为20%，术后未行锁骨上区域放疗组的感觉异常发生率为13%，且感觉异常的发生率与臂丛神经V40Gy的大小有关：锁骨上区域放疗组中V40Gy13.5cm3的患者，感觉异常发生率为25%，而在V40Gy13.5cm3的患者中，并未发现与感觉异常存在有意义的相关性。发生感觉异常的患者V40Gy的平均体积和中位体积（分别是13.5cm3和13.3cm3）都高于未发生感觉异常的患者（分别是12.3cm3和12.0cm3）。由此可见，臂丛神经靶区体积大小及剂量皆是放射性臂丛神经损伤的发生风险因素。
3、治疗因素
目前对于手术是否会增加放射性臂丛神经损伤发生目前尚无定论。然而在Wu等对胸壁和锁骨上区域采用三维适形放射治疗的31例乳腺癌患者进行回顾性分析发现，其中有3例患者出现放射性臂丛神经损伤，由此作者认为术中清扫淋巴结数目越多的患者，患放射性臂丛神经损伤的风险越高，清扫腋窝淋巴结后的上肢淋巴水肿可导致患者发生放射性臂丛神经损伤，具体机制尚不明确，可能与神经血供及修复功能受损有关。
化疗也是抗肿瘤治疗的一项重要方法，在乳腺癌患者的辅助治疗或姑息治疗中，会使用不同作用机制的抗肿瘤药物，这些抗肿瘤药物对于患者，都具有共同的不利和致残作用，即化疗诱发神经病变。放疗和化疗同时使用会对臂丛神经造成双重损伤，加重患侧的放射性臂丛神经的损伤程度，至今关于此类研究数据较少，缺乏相关临床数据的支持。
4、患者因素
Wu等对31例腋窝淋巴结清扫术后行锁骨上加胸壁放疗的患者随访发现，臂丛神经的受照剂量主要来自锁骨上区的照射，臂丛神经的最大受照剂量与患者年龄成负相关，即臂丛神经的受照剂量在年轻的患者中更高。Dan等同样认为，在年轻女性中，在腋窝清扫术后的锁骨上区域的放射治疗增加了感觉异常的发生。然而，也有报道称年龄与放射性臂丛神经损伤的发生率没有相关性。Wu等在该项研究中还发现，经调整水肿这一因素后，放疗不再具有统计学意义，从而说明表明水肿也有间接作用。
五、治疗及预防
放射性臂丛神经损伤的症状一旦出现出现，必须尽早进行诊断及处理，关于放射性臂丛神经损伤的治疗方法有很多种，但目前仍缺乏有效治疗手段。现在临床治疗上主要予对症支持治疗，可使用神经营养药物及镇痛药物，辅以物理功能锻炼，避免加重功能障碍导致患者终身疼痛。
治疗药物的选择主要依赖于患者的发病时间及临床表现的严重程度。在早期阶段，可使用激素（肾上腺皮质激素）和神经营养药物（维生素B，甲钴胺和神经节苷脂药物），糖皮质激素可减少与放射性纤维化相关的急性炎症，而且为了限制纤维化体积和密度的发展，应该尽早使用。尽管尚缺乏降低纤维化和神经损伤的客观疗效证据，Markus等研究认为，抗氧化COX-2抑制剂可减弱辐射诱发的晚期效应，但是目前还没有对体外开始的化合物进行彻底的研究，抗氧化剂COX-2抑制剂在放疗中可能是一个双刃剑。虽然目前的数据情况原则上支持这一假设，但不能确切地给出一个答案，需要进一步的临床研究来证实。此外，在临床上也经常使用维生素B1～B6，但缺乏详细的临床数据资料。
对于以疼痛为主要症状的患者，临床上通常使用非阿片类镇痛药，如苯二氮卓类药物，三环抗抑郁药和抗癫痫药。苯二氮平类药物常用于感觉异常的患者，奎宁主要用于肌肉抽搐的患者。膜稳定药物（卡马西平）可以降低神经兴奋性，如肌纤维颤搐。
放疗诱发的神经病变的发病机制最初涉及的是血管机制，针对血管发生的一系列变化，早期使用肝素和华法林来阻止放射性坏死的进展，近些年来有些作者应用抗凝治疗也获得了一定的疗效。尽管如此，纤维化和萎缩才是治疗干预的主要目标。由于氧化应激在辐射诱导的纤维化中的重要作用，故可用抗氧化剂α-生育酚（维生素E）。己酮可可碱和生育酚的联合使用显著降低辐射诱导的纤维化，Delanian等进行的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究证实了己酮可可碱和维生素E的疗效。Jacobson等研究表明，在辅助放疗后联合己酮可可碱和维生素E与未使用两种药物的对比随访中，使用组织顺应度计（一种用于物理治疗评估的手持设备，用于定量评估乳腺组织的组织依从性）测量随访，辐射诱导的纤维化在两组之间有显著差异，该研究表明己酮可可碱/维生素E在临床上可用于预防高风险患者放射后的纤维化，从而减轻患者的临床症状及发生放射性臂丛神经损伤的风险。联合使用两种药物可抑制细胞内转化生长因子-β信号传导，但该抑制转录的确切机制仍有待探索。转化生长因子-β1通路不是己酮可可碱和维生素E的唯一抗纤维化作用的机制，其他新型候选靶点正在研究中。
放疗射线杀死肿瘤细胞的同时，（部分）也会影响各种关键的周围正常组织，使这些组织成为低细胞，低血管和缺氧组织，通常称为“3H组织”。因此，高压氧疗可在一定程度上抵消组织的缺氧状态，可诱导新血管的形成，也是治疗神经损伤的一种措施。但是需要配合其他辅助治疗措施，才能达到更高的处理效率。在乳腺癌患者中，可用高压氧来治疗放射性臂丛神经损伤，其副作用较小并且是可逆的。
手术对于放射性臂丛神经损伤D的疗效尚未被证实。神经分解术，在理论上可从纤维化中分离被困的神经，但同时会加重神经缺血，不利于后期恢复，对于患侧应避免任何形式的有创操作，如活检等。Wu等提出，外科手术包括BP松解术和用游离皮瓣包裹BP的血管重建术，效果并不理想。诱导多能干细胞治疗是目前尚在临床研究阶段的一项新技术。
物理治疗在维持功能、预防疼痛及功能障碍的产生等晚期并发症方面很有意义，提倡患者进行轻柔的神经肌肉运动，避免过度拉伸、负重和大量运动，以减少急性神经功能障碍的发生。有病例研究证实了针灸治疗可使患者的神经性疼痛得到改善，但该研究主要针对化疗后的神经病变，对于放射性臂丛神经损伤尚无明确研究证明针灸有效。
最后，去除刺激因素也有助于控制放射性神经病变的进展，如控制血糖和血压，戒烟限酒，避免使用易致纤维化的药物和他汀类药物（潜在的神经肌肉毒性）等。
六、展望
乳腺癌患者放射治疗的成功取决于总辐射剂量，而总剂量又受到周围正常组织的耐受性的限制。如何提高局控率同时降低周围正常组织的毒副反应是对需行锁骨上区域放疗患者的重大挑战。当对乳腺癌患者同侧锁骨上区域进行放疗时，臂丛神经应被视为危及器官，同时精确限制靶区剂量、体积等相关因素。丹麦乳腺癌合作组建议臂丛神经的最大剂量不应54Gy。提高放射治疗的准确性，减低正常组织的照射体积和剂量是我们对精确放疗的永恒追求。
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