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EAU前列腺癌指南一

1.简介(略)

2.方法(略)

3.流行病学、病原学和病理生理学

3.1流行病学

前列腺癌在男性癌症中发病率占据第二位,年全世界约有万人被诊断为前列腺癌,占所有确诊癌症的15%。在全世界范围内通过尸检证实前列腺癌的诊断概率大致相同。尸检研究的系统回顾显示,PCa在年龄30岁时的患病率为5%(95%可信区间:3-8%),每10年增加1.7(1.6-1.8)的比值比(OR),到年龄79岁时的患病率为59%(48-71%)。

不同地区的PCa发病率差异很大,在澳大利亚/新西兰和北美(年龄标准化率[ASR]分别为.6和97.2/)和西欧和北欧(ASR分别为94.9和85)最高,主要是由于前列腺特异性抗原(PSA)的使用和人口老龄化。东亚和中南亚的发病率较低(ASR分别为10.5和4.5),而东欧和南欧的发病率虽较低,但呈稳步上升趋势。

在世界范围内各地区死亡率的变化相对较小,尽管非洲人后裔的死亡率普遍较高(加勒比:ASR为29,撒哈拉以南非洲:ASR为19-14),美国居中,亚洲非常低(中南亚:ASR为2.9)。

3.2病原学

3.2.1家族史/遗传学

家族史和种族/民族背景与PCa发病率增加有关,提示有遗传倾向可能。只有一小部分患有PCa的男性(约9%)患有真正的遗传性疾病。这部分遗传性PCa被定义为三个或更多受影响的亲属或至少两个PCa(55岁)的亲属。遗传性PCa可能相较于会早6-7年发病,但疾病的侵袭性和临床病程在其他方面似乎没有区别。在瑞典一项基于人群的研究中,65岁时患PCa的高危风险来自父亲和两个兄弟影响概率为11.4%(而人口风险为1.4%)。

有一个一级亲属被诊断为PCa的男性患PCa的风险(相对风险[RR]:1.8)仍在增加,而有一个父亲和兄弟(RR:5.51)或两个兄弟(RR:7.71)被诊断为PCa的男性患PCa的风险进一步增加。祖先特有的风险位点已确定,全基因组相关研究已经确定了多个共同的易感位点,这些易感位点导致了PCa的风险发生。在基因组多样性的潜在决定因素以及遗传和环境因素之间的机制中,有许多尚不清楚。然而,人们普遍认为,非洲人后裔的男性前列腺癌发病率较高,而且通常侵袭性更高。

在非遗传性PCa的患者中,胚系突变的比率越来越高。在转移性PCa患者中,DNA修复过程的基因中有11.8%的胚系突变发生。突变最常见于BRCA2(5.35%)、ATM(1.6%)、CHEK2(1.9%)、BRCA1(0.9%)和PALB2(0.4%)。在名未经选择的PCa患者中,名(17.2%)发现有致病性胚系突变。BRCA1/2突变率为5.99%。BRCA1/2和HOXB13等基因的胚系突变与PCa的风险增加有关,对这些基因进行靶向基因组分析可以为识别高危家族人群提供选择。

一项对男性BRCA1和BRCA2携带者的前瞻性队列研究证实了BRCA2与侵袭性PCa之间的相关性。据报道,BRCA突变携带者在接受局部治疗后,与非携带者相比,预后更差。这项影响研究评估了40-69岁患有生殖系BRCA1/2突变的男性使用PSA进行PCa筛查(每年一次,如果PSA3.0ng/mL的话,建议穿刺活检)。作者发现,经过3年的筛选,BRCA2突变携带者与非携带者相比,PCa的发生率更高,诊断年龄更年轻,更能发现有临床意义的肿瘤。BRCA1突变对PCa的影响尚不清楚。BRCA1携带者与非携带者在年龄和肿瘤特征上均无差异。研究的局限性包括缺乏mpMRI数据和靶向活检,因为它是在那个时代(开展mpMRI数据和靶向活检)之前开始的。

3.2.2危险因素

人们讨论了各种各样的外部/环境因素,认为它们与PCa的发展风险相关,或对潜在PCa向临床PCa发展的更具有重要意义的病原学因素。与西方国家的男性相比,日本男性的PCa风险更低。然而,随着日本男性从日本移民到加利福尼亚,他们患前列腺癌的风险增加,接近美国男性,这意味着环境或饮食因素的作用。然而,目前还没有已知有效的预防性饮食或药物干预。

3.2.2.1代谢综合症

代谢综合征中的高血压(p=0.)和腰围cm(p=0.)的单个成分与PCa的风险显著增加相关,但相比之下,代谢综合症的3个以上的成分却与风险降低相关(OR:0.70,95%CI:0.60-0.82)。

3.2.2.1.1糖尿病/二甲双胍

在人群水平研究上,二甲双胍使用者(但不包括其他口服降糖药)与从未使用者相比,其PCa诊断风险降低(校正或:0.84;95%CI:0.74-0.96)。在名糖尿病患者的前列腺癌研究中,二甲双胍的使用与前列腺癌无显著相关性,因此不建议作为预防措施(OR:1.19,p=0.50)。对于进展期或转移性前列腺癌的持续系统治疗上:评估二甲双胍在晚期前列腺癌中药物应用疗效。

3.2.2.1.2胆固醇/他汀类药物

对14项大型前瞻性研究的荟萃分析未显示血液总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平与总体PCa或高级别PCa风险之间的相关性。REDUCE研究的结果也没有显示他汀类药物对PCa风险的预防作用。

3.2.2.1.3肥胖

在REDUCE研究中的多变量分析中,肥胖与低级别PCa具有较低相关性(OR:0.79,p=0.01),但增加了高级别PCa的风险(OR:1.28,p=0.)。这种影响似乎主要是由身高/体重指数(BMI)的环境因素决定的,而不是由身高/体重指数(BMI)的遗传因素决定的。

3.2.2.2膳食因素

多种膳食因素与PCa之间的关系(表3.1)。

表3.1:与PCa相关的饮食因素

酒精

高酒精摄入量,和完全戒酒与PCa和PCa特异性死亡率的高相关性。荟萃分析显示与PCa存在剂量-反应关系。

奶制品

从乳制品中摄取大量蛋白质与PCa风险之间存在弱相关性。

西红柿(番茄红素/胡萝卜素)

荟萃分析表明,番茄摄入量(主要是熟番茄)和番茄红素对PCa发病率有有利影响的趋势。比较番茄红素和安慰剂的随机对照试验没有发现PCa的发生率有显著降低。

肉类

荟萃分析没有显示红肉或加工后的肉类与PCa之间的关联。

植物雌激素

在荟萃分析中,摄入植物雌激素与降低PCa风险显着相关。

大豆

大豆食品的总摄入量与降低PCa的风险有关,但也与晚期疾病的风险增加有关。

维生素d

维生素d与前列腺癌具有U型关联,低浓度和高浓度的维生素D摄入都会导致PCa风险增加,并且与高级别的关联更强烈。

维生素E/硒

指甲硒水平(反映长期接触)与侵袭性PCa呈负相关。然而,硒和维生素E的补充并没有影响PCa的发生率。

3.2.2.3生物活性药物

3.2.2.3.15-α还原酶抑制剂(5-ARIs)

虽然5-ARIs似乎有预防或延缓PCa发展的潜力(约25%,仅对ISUP分级为1级的前列腺癌),但这必须与治疗所带来的副作用以及潜在的高级别PCa的风险增加相权衡。现有的5-ARI均未经欧洲药品管理局(EMA)批准用于化学预防。

3.2.2.3.2睾酮

睾酮补充不增加PCa的风险。一项综合分析显示,游离睾酮浓度极低(最低10%)的男性患前列腺癌的风险低于平均水平(OR:0.77)。

3.2.2.4其他潜在风险因素

秃顶与PCa死亡风险具有较高相关性。淋病与PCa发病率的增加具有显著相关(OR:1.31;95%CI:1.14-1.52)。职业暴露也可能起一定的作用,基于荟萃分析,夜间工作可增加PCa的风险(2.8%,p=0.)。吸烟与可导致PCa死亡风险增加(RR:1.24;95%CI:1.18-1.31)。对镉(Cd)的荟萃分析发现,高镉暴露与职业暴露导致的PCa风险之间存在正相关(由于异质性而未知的风险程度),但不是直接接触,这可能是由于职业暴露期间较高的镉水平所致。人类乳头状瘤病毒-16阳性的男性可能有更高的风险。

一些先前与PCa风险增加相关的其他因素已经被证明是不正确的,包括输精管切除术和痤疮。关于阿司匹林或非甾体抗炎药的使用与患前列腺癌的风险和死亡率之间,有相互矛盾的数据。

紫外线照射降低了PCa的风险(危险比[HR]:0.91;95%CI:0.88-0.95)。一项研究发现,包皮环切状态与PCa之间存在着弱相关性。较高的射精频率(每月超过21次和4到7次比较)可降低20%的PCa风险。

到目前为止,与前列腺癌相关的危险因素之间缺乏因果关系的证据。因此,没有数据支持有效的预防策略。

3.2.3流行病学和病原学证据和指南摘要

证据水平前列腺癌是男性主要的健康问题,发病率主要取决于年龄。遗传因素与(侵袭性)前列腺癌的风险相关。多种外源性/环境因素可能会影响PCa的发生率和进展风险。硒或维生素E补充剂对预防PCa没有好处。在性腺功能低下的男性中,补充睾酮不会增加前列腺癌的风险。建议强度级别不建议采取特殊的预防或饮食措施来降低患前列腺癌的风险。弱

4、分类和分级系统

4.1分类

肿瘤分类系统的目的是将具有相似临床结果的患者结合起来。这就允许在相对同质的患者群体上设计临床试验,比医院获得的临床和病理数据,并为这些患者群体的治疗制定建议。在这些指南中,使用了年肿瘤、淋巴结、转移(TNM)PCa分期分类(表4.1)和EAU风险组分类(基本上基于D’Amico’sPCa分类系统)(表4.3)。后一种分类是基于在根治性前列腺切除术(RP)或外照射放疗(EBRT)后有相似生化复发风险的患者分组。

表4.1:PCa的临床肿瘤淋巴结转移(TNM)分类T-原发性肿瘤(仅指直肠检查分期)TX原发肿瘤无法被评估T0无原发肿瘤证据T1不能被扪及的临床隐匿性癌T1a偶发的肿瘤体积小于所切除组织体积5%的前列腺癌T1b偶发的肿瘤体积大于所切除组织体积5%的前列腺癌T1c因PSA升高行穿刺活检发现的前列腺癌T2可以扪及且局限于前列腺内的前列腺癌T2a肿瘤累及前列腺一叶的一半或者更少T2b肿瘤累及前列腺一叶的一半以上,但未累及两叶T2c肿瘤累及前列腺两叶T3肿瘤侵犯前列腺包膜T3a肿瘤侵犯前列腺包膜(单侧或双侧)T3b肿瘤侵犯精囊T4肿瘤固定或侵犯除精囊以外的邻近结构:外括约肌、直肠、提肛肌和/或骨盆壁N局部(盆腔)淋巴结NX无法评估区域淋巴结N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1远处转移M1a非区域淋巴结转移M1b骨转移M1c其它部位转移

小于0.2cm的转移可命名为pNmi。当存在多个转移部位时,使用最高级分类。(p)M1c是高级的类别。

临床T期仅指DRE表现,TNM分型不考虑影像学表现。病理分期(pTNM)以组织病理学评估为基础,除临床分期T1c和T2期外,与临床TNM大体相似。经组织病理学证实,RP后所有局限于器官的PCa均为T2期,目前国际癌症控制联盟(UICC)已不再区分pT2型。

4.2GS评分和ISUP版

年国际泌尿病理学会(ISUP)对活检检测PCa的GS评分进行了修正,包括最广泛(主要)模式的GS评分,以及第二常见(次要)模式(如果存在两种)。如果存在一种模式,则需要加倍才能产生GS。对于三个级别,活检GS包括最常见级别加上最高级别,不管其范围如何。当肿瘤主要为4/5级时,Gleason2级或3级腺体中5%的鉴别不应纳入GS。根据前列腺活检结果,GS5的不需要治疗。除了报告每个活检的癌特征外,还可以提供基于癌阳性活检的总体(或全局)GS。总的GS考虑了所有前列腺活检的各个级别的范围。年ISUP认可的评分系统限制了PCa评分的数量,范围从1到5(见表4.2),为了:

1.PCa分级与其他肿瘤分级一致;

2.消除高分化PCa具有GS6的这种异常情况;

3.进一步定义GS7(3+4)和7(4+3)PCa之间的临床高度显著差异。

表4.2:国际泌尿病理学会版GS评分ISUP分级2-(3+4)27(4+3)38(4+4、5+3、3+5)49-表4.3:局部和局部晚期前列腺癌生化复发的EAU危险分组低风险中风险高风险PSA10ng/mL、GS7(ISUPgrade1)、cT1-2aPSA10-20ng/mL、orGS7(ISUPgrade2/3)、orcT2bPSA20ng/mL、orGS7(ISUPgrade4/5)、cT2canyPSA、anyGS(anyISUPgrade)、cT3-4orcN+局部局部进展

4.3分层的预后相关性

对中等风险组患者的临床异质性亚群进行更精确的分层,可以为他们的治疗提供更好的框架。采用当前的ISUP分级系统,将GS7癌症分为ISUP2级(主要标准3级)和ISUP3级(主要标准4级),因为它们对预后有明显的影响,将中间风险组分为低-中(ISUP2级)和高-中等风险(ISUP3级)组。

新的临床数据支持了中风险分组当中有利于和不利于患者类别之间的区别。

4.4分级和分级系统指南

推荐强度等级使用肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分类进行PCa分期。强使用国际泌尿病理学会(ISUP)年PCa评分系统。强(未完待续……)原文链接:

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