前言
过继嵌合抗原受体（CAR）T细胞转移，是将遗传修饰T细胞转移至患者的治疗方式，已获FDA批准。本期编译了Science增刊的两篇过继性细胞治疗（Adoptivecelltherapy，ACT）文章，介绍中国CAR-T治疗血液肿瘤与实体瘤的现状和国外研究的最新进展。
ACT现状
免疫治疗分两大类：非特异性免疫刺激，包括细胞因子免疫治疗、溶瘤病毒治疗、Toll样受体激动剂治疗和某些ACT；特异性免疫治疗包括DC细胞疫苗、其他ACT（如T细胞转移）和免疫检查点抑制剂。
在这些方法中，ACT可能最复杂，包括非特异性和特异性免疫刺激：第一种是从患者肿瘤（如肿瘤浸润淋巴细胞）或周围血液中分离出特异性免疫细胞，在体外培养扩增，然后回输给病人；第二种是从患者采集的T细胞或NK细胞上，工程化识别肿瘤细胞表面特异性抗原的新受体，产生CAR-T细胞或CAR-NK细胞，扩增后将重组细胞注入病人体内，ACT转化为免疫细胞，促进免疫反应或破坏携带特异性抗原的癌细胞。
目前NK或DC等非特异性ACT治疗较少使用，主要原因是现有的评估系统无法判断这些治疗方法的疗效。这些通过非特异性ACT治疗回输体内的细胞常常引发瘤内炎症，短期内增加肿瘤的体积；相比之下，治疗某些白血病已获临床受益的CAR-T成为当前最有前景的治疗方式。
CAT-T治疗在中国的发展历程
年癌症免疫治疗在中国开始临床使用。但此期间使用的肿瘤杀伤细胞是自然淋巴细胞，总体临床受益少。年，国内采用改进的人表皮生长因子受体2（HER2）特异二代CAR-T，治疗乳腺癌。年，医院发表中国第一篇CAR-T临床试验文章。年FDA批准CTL（tisagenlecleucel-T[smf1]，诺华）为第一个CAR-T治疗药物，标志CAR-T时代的开始。CAR-T在中国发展也非常迅猛，最新注册临床试验数已超过美国。
CAT-T治疗应用于血液肿瘤
截至年，12项中国CAR-T临床试验在ClinicalTrials.gov注册，其中医院8项、医院2项、医院和医院各1项；年1月，增至26项；年9月，医院、科研机构和企业共注册项，中国成为注册CAR-T试验最多的国家。
项临床试验中，53项CAR-T靶向CD19（CART-19）治疗白血病，其中44项正在进行。CD19是B细胞的膜蛋白，在B细胞活化和增殖起关键作用。急性淋巴细胞白血病（ALL）对CART-19最敏感，国内第一起试验的9例患者中，5例2~9个月内完全缓解（CR），大多数病例都观察到细胞因子释放综合征（CRS），大量白细胞释放促炎细胞因子，激活更多白细胞，产生潜在致命的细胞因子风暴。2例曾接受造血干细胞移植（HSCT）患者接受供体来源CAR-T细胞输注后，出现2~3级移植物抗宿主病（GVHD），表明造血干细胞移植治疗的患者没有被%嵌合化，造血系统不能完全重建供体骨髓细胞，接受供体CAR-T细胞时，有较高的移植物抗宿主病风险。
总体来说，完全缓解率比纪念斯隆-凯特琳癌症中心和诺华的结果低一些。但试验中招募患者比美国参与者接受更积极治疗，并处于疾病后期。后来几次国内CART-19试验结果整体CR率已可媲美美国。医院儿科15例复发或难治性（R/R）ALL，其中12例CART-19输注一个月后出现CR。
复发是完全缓解患者希望长期存活的主要障碍。第一种是用对两种不同抗原有活性的双特异性CAR-T细胞。CD20和CD22表达模式与CD19相似，都在除B祖细胞外的所有B淋巴细胞中表达，表明这些蛋白是B细胞恶性肿瘤的潜在靶点。年医院首先报道了CD20CAR-T治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），7例患者接受CART-20细胞治疗，6例评估患者中5例出现客观缓解。医院将CART-19和CART-20依次输注到DLBCL患者体内。医院串联CART-19/20和串联CART19/22，治疗R/RB细胞恶性肿瘤患者。目前在中国有5例CD20和6例CD22CAR-T试验注册。
另一种是CAR-T治疗获得CR，再行造血干细胞移植（HSCT）。医院采用该方案，CART-19输注后，27例CR患者进行同种异体HSCT治疗，23例无病期至少45天（中位随访天，范围45~天），提示使用同种异体HSCT可有效降低复发风险。医院注册CART-19治疗B细胞恶性肿瘤患者后再行HSCT的试验；艾惠胜团队与医院合作，推出首例共同注入单倍体相合供体来源CART-19细胞和动员外周血干细胞（PBSC），治疗一名71岁女性R/RALL患者，未发现残余疾病，CRS和GVHD都得到控制。该结果表明，同种异体外周血干细胞与CAR-T细胞共同注入可在R/RALL患者中诱导完全供体植入，为CAR-T和HSCT联用提供新选择。
除ALL和B细胞淋巴瘤外，中国研究团队也在其它血液恶性肿瘤方面做了努力。多发性骨髓瘤（MM）是致命的浆细胞癌，为第二常见的血液系统恶性肿瘤。在某些造血系统癌症和肿瘤中发现跨膜蛋白多糖CD，可能是难治性和进展型MM的有效靶点。年，医院报道了第一例CART-治疗MM的结果。迄今有5名患者接受治疗，4例病情稳定了3个月以上，1例进展性MM患者外周血骨髓瘤细胞显著减少，从10.5%降到3%以下，显示CART-可能很有效。目前中国有3例CART-注册了临床试验。
B细胞成熟抗原（BCMA）在B细胞中表达，也包括MM细胞，是治疗MM的另一个潜在靶点。ASCO年会上，南京传奇公司介绍了35例CART-BCMA治疗R/RMM患者的试验数据，33例患者在治疗两个月后出现明显的临床缓解（完全缓解或非常好的部分缓解），总ORR高达%。目前中国注册的CART-BCMA临床试验有4例。
急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，CD33抗原在超过90%的患者白血病细胞中表达。年，医院进行CART-33治疗R/RAML的临床试验，细胞输注两周后骨髓髓系细胞明显减少，但九周后病情又有进展。目前在中国注册了5例CART-33治疗AML的临床试验。
CD30蛋白可能是霍奇金淋巴瘤（HL）的潜在靶点。年医院报道第一个CART-30的I期临床试验，招募18例进展性R/RHL患者，数据显示该疗法耐受性良好，无严重毒性，7例患者部分缓解，6例病情稳定。中国现有4项CART-30临床试验正在进行。
CAT-T治疗应用于实体瘤
由于仅少数特异性肿瘤抗原被确定，CAR-T治疗实体瘤效果不太理想。但中国科研人员还是满怀激情地追求可能。目前在中国注册了44项实体瘤CAR-T细胞治疗的临床试验，涵盖14个不同靶点。
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